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Jul 09, 2023

Les cellules CAR T « plus intelligentes » ciblent les tumeurs avec précision

CI-DESSUS : © iStock.com, selvanegra Les cellules T des récepteurs d'antigènes chimériques, mieux connues sous le nom de cellules CAR T, sont de puissants agents d'immunothérapie dérivés des cellules immunitaires existantes d'un patient atteint de cancer et conçues

CI-DESSUS : © iStock.com, Selvanegra

Les cellules T des récepteurs d'antigènes chimériques, mieux connues sous le nom de cellules CAR T, sont de puissants agents d'immunothérapie dérivés des cellules immunitaires existantes d'un patient atteint de cancer et conçues pour combattre ses tumeurs spécifiques. Cependant, même s’ils réussissent à traiter certains cancers, ils échouent dans le traitement d’autres, comme les tumeurs pancréatiques, qui développent des moyens intelligents pour éviter la détection immunitaire.

Mais de tels échecs pourraient bientôt appartenir au passé : dans deux nouvelles études sur des souris publiées dans Science le 15 décembre, des chercheurs ont dévoilé des tactiques pour créer des cellules CAR T manipulables. Les chercheurs à l’origine de ces travaux affirment que, grâce aux nouvelles approches, ils pourraient peut-être surmonter les obstacles actuels auxquels sont confrontés les thérapies CAR T. Les nouvelles techniques leur permettent de contrôler quand et où les cellules CAR T sont actives, en ciblant les tumeurs à des moments précis et en empêchant les cellules CAR T de devenir moins efficaces au fil du temps, ce qui se produit souvent en cas de cancer.

Grégoire Altan-Bonnet, immunologiste des systèmes aux National Institutes of Health (NIH) qui a co-écrit une perspective sur les deux études dans Science mais n'a été impliqué dans aucune des deux, note que les médecins injectent actuellement des cellules T aux patients dans l'espoir que les patients répondront à le traitement. Grâce à ces nouvelles techniques, les scientifiques pourront activer et désactiver les cellules CAR T et « leur faire faire ce que nous voulons », dit-il.

« Nous constatons vraiment une accélération de ce qui peut être fait », ajoute-t-il. "Nous construisons une nouvelle réponse immunitaire."

Les récepteurs d'antigènes chimériques (CAR) sont des protéines synthétiques modelées sur les récepteurs des lymphocytes T normaux, mais conçues pour cibler les tumeurs. Les CAR sont intégrés dans les cellules T du patient, fournissant ainsi au système immunitaire du patient une armée de cellules prêtes à s'attaquer à toutes les cellules cancéreuses qu'ils trouvent. Mais cette armée a du mal à lutter contre les cancers solides, explique Wendell Lim, biologiste cellulaire et moléculaire à l'Université de Californie à San Francisco et co-auteur de l'une des études, car l'environnement autour de la tumeur est immunosuppresseur et bloque les CAR, empêchant ainsi les cellules modifiées de pénétrer. repérer leur cible.

Une façon de surmonter ce problème consiste à renforcer le système immunitaire du patient dans tous les domaines pour compenser la suppression autour de la tumeur. Mais comme les tumeurs se développent sur une période de plusieurs semaines ou plus, ces renforcements immunitaires doivent durer tout aussi longtemps – et une activité immunitaire prolongée peut amener les lymphocytes T à entrer dans un état « épuisé », dans lequel ils sont incapables de tuer efficacement les cellules cancéreuses. . Lim a donc décidé de résoudre le problème de la suppression immunitaire autour de la tumeur.

Nous assistons réellement à une accélération de ce qui peut être fait. Nous construisons une nouvelle réponse immunitaire.

Lui et son laboratoire ont d'abord conçu des cellules CAR T pour produire de l'IL-2, une cytokine stimulant le système immunitaire connue pour stimuler la croissance des cellules T. Lim dit que l'IL-2 rend les lymphocytes T plus efficaces pour infiltrer les tumeurs solides et recruter d'autres lymphocytes T pour se joindre à l'attaque, mais lorsqu'elle est administrée par voie systémique à des doses élevées, la cytokine peut avoir des effets secondaires dangereux, rendant l'administration localisée essentielle.

Malheureusement, amener l’IL-2 là où elle est nécessaire et nulle part ailleurs est une tâche délicate. Les cellules CAR T sont activées lorsque leurs CAR se lient à des antigènes tumoraux. Ainsi, en théorie, la conception de ces cellules pour qu'elles produisent de l'IL-2 lorsqu'elles sont activées conduirait à une libération spécifique de la tumeur de la cytokine. Mais cela ne fonctionne pas si les CAR sont bloqués, alors Lim et ses collègues ont donné aux cellules un récepteur d'activation alternatif appelé synNotch, qui, selon eux, serait capable de contourner les tactiques immunosuppressives d'une tumeur.

Dans les cellules humaines in vitro, synNotch était capable de se lier aux antigènes d'une tumeur, activant et conduisant les cellules CAR T à double récepteur à libérer de l'IL-2. La libération d’IL-2 a provoqué la multiplication des cellules CAR T modifiées et des cellules T co-cultivées non modifiées et préparées à combattre la tumeur. Dans une expérience de suivi, les chercheurs ont injecté les cellules CAR T remaniées contenant synNotch à des souris atteintes de tumeurs pancréatiques et de mélanome. Dans les 60 jours suivant l’injection, les lymphocytes T ont rétréci ou éliminé les tumeurs.